Setúbal, com uma extensão territorial relativamente diminuta, teve de afirmar-se, lutando com os concelhos vizinhos - Palmela, Santiago do Cacém e Alcácer -, já então constituídos.
Com as dificuldades apresentadas pelos habitantes, no que diz respeito à entrada e venda de produtos trazidos de Sesimbra, Palmela e Alcácer, o mestre de Santiago, D. Garcia Peres, em 1343, deu execução a uma carta de D. Afonso IV, que delimitava o termo de Setúbal, tendo sido construída uma cortina de muralhas.
Ao longo do século XV, a vila desenvolveu actividades económicas, ligadas sobretudo, à indústria e ao comércio, tirando rendimentos elevados com os direitos cobrados pela entrada no porto.
Os primeiros conventos franciscanos, um deles o Convento de Jesus, foram construídos em Setúbal durante esse século.
A época dos Descobrimentos trouxe um grande desenvolvimento, tendo D. Afonso V, em 1458, partido do porto de Setúbal à conquista de Alcácer Ceguer.
A construção de um aqueduto, em 1487, que conduzia a água à vila, iniciada por D. João II, terminou no reinado no reinado de D. Manuel. Este monarca reformou o foral da vila, em 1514, devido ao progresso e aumento demográfico que Setúbal tinha registado ao longo do último século.